После десятилетий фундаментальных научных исследований и исследований в области разработки лекарств болезнь Альцгеймера оставалась непостижимой и неизлечимой, а терапевтический прогресс был минимальным. Но в новой обзорной статье в Nature Neuroscience ученые Массачусетского технологического института пишут, что, используя новые исследовательские возможности профилирования отдельных клеток, в этой области быстро были получены долгожданные идеи с большим потенциалом как для объяснения болезни Альцгеймера, так и для того, чтобы сделать что-то значимое. Например, анализируя эти новые данные, авторы показывают, что нарушения болезни сходятся в пяти основных областях клеточной функции или «путях» в каждом из пяти основных типов клеток мозга.
Технологии профилирования отдельных клеток обеспечивают всесторонние измерения генетической активности в отдельных клетках, такие как уровни РНК, которая транскрибируется с ДНК, чтобы можно было оценить функции и роль клетки в биологии мозга и патологии заболевания. . Технологии профилирования отдельных клеток выходят за рамки секвенирования генома, которое каталогизирует ДНК, присутствующую почти в каждой клетке человека, и показывает, как каждая клетка уникальным образом использует этот общий набор инструкций. При изучении болезни Альцгеймера ученые использовали профилирование отдельных клеток, чтобы увидеть, как различные клетки мозга, такие как отдельные типы нейронов, микроглия и астроциты, ведут себя при заболевании по-разному по сравнению со здоровым мозгом.
В своей статье докторант Массачусетского технологического института мозга и когнитивных наук Митч Мердок и профессор Пиковера Ли-Хуэй Цай, директор Института обучения и памяти и старения мозга Массачусетского технологического института, пишут, что, хотя результаты исследований профилирования отдельных клеток подтверждают, что болезнь страшные эффекты сложны и имеют далеко идущие последствия, по-видимому, в каждом из пяти основных типов клеток нарушается пять путей. Они пишут, что исследование этих путей может дать ценные биомаркеры болезни и значимые цели для терапевтического вмешательства:
Воспаление и иммунный ответ
Передача сигналов и метаболизм липидов (молекул жира)
Метаболический стресс и сворачивание белка
Повреждение ДНК и клеточное старение (старение)
Взаимодействие с сосудами головного мозга (кровеносными сосудами)
Для каждого из этих путей в нейронах, микроглии, астроцитах, олигодендроцитах и клетках-предшественниках олигодендроцитов Цай и Мердок идентифицируют специфические различия в регуляции генов, обнаруженные в исследованиях отдельных клеток, которые значительно проявляются в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера или моделях мышей по сравнению со здоровым контролем. образцы.
Например, Цай и Мердок выделяют более дюжины генов, тесно связанных с процессингом липидов, экспрессия которых по-разному изменяется в различных клетках префронтальной коры головного мозга. В качестве другого примера они показывают, что все пять типов клеток демонстрируют нарушения репарации ДНК, хотя и за счет измененной экспрессии разных генов в каждом из них.
«Выявив уязвимые типы клеток и молекулярные программы, которые их вызывают, терапевтические вмешательства могут обратить вспять аберрантные клеточные траектории», — написали Мердок и Цай в Nature Neuroscience. «Хотя многие транскрипционные изменения специфичны для типа клеток, эти изменения в конечном итоге могут конвергировать в общих сигнальных путях между типами клеток, которые могут представлять собой мишени для новых терапевтических стратегий».
Безусловно, отмечают авторы, предстоит еще много работы, как по уточнению и улучшению методов одноклеточных, так и по использованию новых связанных возможностей. В документе отмечен ряд вопросов, которые необходимо тщательно рассмотреть для получения достоверных результатов профилирования отдельных клеток, в том числе, где клетки берутся в головном мозге для секвенирования, у кого и в каком состоянии. Более того, не всегда просто показать, как изменения в экспрессии генов обязательно влияют на биологию, и еще сложнее понять, окажется ли какое-либо конкретное вмешательство, например, нацеленное на измененные пути воспаления, безопасным и эффективным в качестве терапии.
Тем временем будущие направления могут включать более широкое использование «пространственной транскриптомики», которая измеряет транскрипцию генов в клетках, где они расположены в мозге, а не удаляют их для анализа. Исследования следует расширить, включив в них больше человеческих образцов, чтобы можно было полностью учесть различные заболевания и демографические различия. Авторы пишут, что наборы данных должны быть общими и интегрированными, и необходимы более качественные сравнения между образцами человека и мыши, чтобы лучше понять, насколько хорошо они перекрываются.
«Профилирование отдельных клеток облегчает детальный портрет разнообразных клеточных процессов, нарушенных в мозге при БА», — заключают Цай и Мердок. «Эти разнообразные молекулярные программы помогают объяснить расхождение между здоровым старением и снижением когнитивных функций, а также выделить молекулярные программы, специфичные для типа клеток, участвующие в БА. Основные сигнальные модули разрушаются во многих типах клеток, и манипулирование нарушенными клеточными состояниями проложит путь к новым терапевтическим возможностям».
1
0
